2024 年多發性骨髓瘤現況景觀與 Robert Orlowski, 醫學博士, MD 安德森癌症中心
1/09/2024; 11:00AM CST
多發性骨髓瘤 HealthTree 的廣播節目 (中文翻譯本/摘要版)
文章來源: 美國的健康樹基金會 (HealthTree Foundation for Multiple Myeloma)
文章網址: https://healthtree.org/myeloma/community/podcasts/multiple-myeloma-in-2024
講員: Robert Z. Orlowski, 醫學博士, 博士 
主持人: 詹妮弗·奧斯特羅姆(Jennifer Ahlstrom) 
骨髓瘤倖存者, 患者宣導者, 妻子, 6 個孩子的媽媽. 相信患者可以通過參與臨床研究來説明加速治癒. HealthTree 基金會的創始人.
翻譯者: James Su (多發性骨髓瘤患者, HealthTreet Taiwan Connect Group 成員)
摘要背景:
01/09/2024 MD 美國的健康樹骨髓瘤基金會舉辦的一個線上的播客(Podcast) 節目. 該基金會的創始者, Jennifer Ahlstrom邀請在休士頓的安德森癌症中心的骨髓瘤專家Robert Orlowski博士分享了, 他從最近的美國血液學會會議 ( ASH, American Society of Hematology meeting)上學到的知識, 以及患者對2024年的期待, 還包括了一些針對骨髓瘤各個不同階段新的治療藥物, 治療方法, 以及許多正在試驗的項目.
整個廣播節目長達1小時16分, 文字檔共有18頁, 我們在此將它簡化，僅摘要出重點供病友們, 以及有興趣的朋友們參考.
廣播節目摘要:
1. 能不能預測患者會或不會從疾病的前期徵兆(燜燃階段)發展成為活動性骨髓瘤?
- 來自澳大利亞的Daniel Wong, 發現檢測游離MYC基因拷貝數是可以預測高進展風險的骨髓瘤的好指標, 也可以用於來診斷-剛被新診斷出有活動性骨髓瘤患者的良好指標. 它可以從血液中被檢測出來. 將來若變檢測的主流, 可以取代目前病患做骨髓穿刺及切片的痛苦.
- 另有一個研究著眼於一種名為LAMP5或溶酶體相關膜蛋白的基因. 該基因在新診斷和復發的難治性骨髓瘤中的表達特別高, 並且與疾病有高進展風險和較差的預後有關. 目前正在實驗室中開發與這個基因有關的抗體. 希望將來能轉化為治療的藥物.
2. 沒有臨床活性 (燜燃階段) 病患的治療:
- 目前不需要治療, 也沒有核准的治療標準. 這是令人沮喪的.
- 我們可以將患者分為低, 中或高進展風險的患者. 屬於高,中等風險類別的人, 應該考慮臨床試驗.
- 目前有在研究: 結合瑞復美(Revlimid) ,達美松皮質類固醇 (Dexamethasone) 以及兆科(Darzalex), 與瑞復美結合達美松進行比較. 還有另一個類似的研究, 目前尚未有最終結果.
但它可能會導致核准一種不同的組合: 結合Sarclisa (isatuximab多髓易), 瑞復美, 達美松的藥物組合, 這將會是第一個FDA批准的燜燃性疾病療法.
3. 患者可以做什麼來提高機會?
- 在過去的幾年裡, 越來越多的資訊表明植物性飲食(非素食)可能是健康的, 並且可能對骨髓瘤產生一些積極的影響.
- 一項由美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）和美國退休人員協會(AARP）共同贊助的大型研究中, 發現植物性飲食與骨髓瘤風險降低之間存在著關聯.
- 雖然還沒有資訊表明, 改用植物性飲食, 對活動性骨髓瘤會有較好的結果. Dr. Orlowski仍然推薦用植物性飲食給病人, 在一些膳食中減少來自非植物來源的加工糖和蛋白質. 因為它對一些醫療狀況會比較健康, 包括糖尿病和冠狀動脈問題, 也有可能會對您的骨髓瘤有降低風險的益處. 最起碼沒有壞處.
4. 燜燃性骨髓瘤(SMM) 及意義不明單株伽瑪球蛋白症(MGUS) 的新發展
- 人們正在研究可用於這些前期徵兆的雙特異性抗體藥物. 還有一兩個CAR T細胞方面的試驗.
- 無論您是燜燃的, 新診斷的, 復發的, 都沒關係, 您與你的醫生應該考慮將臨床試驗作為治療的選項.
5. 新診斷出的有癥狀的骨髓瘤的新治療藥物組合
- 在ASH會議中, 有兩個報告提及將CD38抗體添加到新診斷的骨髓瘤的三合一療法 (使用三種藥物). 有一個報告提及將isatuximab (多髓易, Sarclisa) , carfilzomib (凱博斯, Kyprolis) , 結合 lenalidomide 以及 達美松(dexamethasone). 另一個報告是結合daratumumab(兆科), bortezomib (萬科), 瑞復美, 以及達美松. 這兩項研究都顯示, 添加CD38抗體對新診斷的骨髓瘤患者有很大的影響.
- 另外一個三合一療法為萬科, 加上瑞復美,以及達美松, 總體完全緩解率為70%.如果再加上兆科, 成為四適合一療法, 總體完全緩解率為87.9%, 這是一個相當大的改善, 值得每個人考慮. 除非患者有一些嚴重的疾病, 如, 嚴重的神經病變. 可能就不適合使用萬科.
6. 在嘗試其它事情或移植前, 通常是4-6個療程, 或者您(Dr. Orlowski)會做什麼？
- 一般標準是做四個療程，但是也也要看每個病人的狀況, 例如疾病的嚴重程度以及對治療的反應速度.
- 實現完全緩解是我們希望達到的目標. 只有 10% 的漿細胞受影響的患者會比有 90% 受影響的患者, 更快地達到完全緩解. 標準風險的患者比具有高風險的患者具有更好的預後. 可能的話, 達到陰性的微量殘存疾病(Minimal Residual Disease, MRD).
- 患者對治療方案的耐受性很好, 治療反應也很好, 但是還沒有完全達到完全緩解(CR), 可以考慮繼續做第五個甚至第六個療程, 把疾病降得更低.
7. 要不要做幹細胞移植？
- 即如果您是無風險性疾病, 且完全緩解, 並且 MRD 呈陰性, 可以選擇進行收集幹細胞和儲存, 先不進行移植, 而是直接進行維護治療. 如果您比較喜歡進行移植, 那麼當然也是可以進行移植.
- 高風險的患者, 或者標準風險的患者, 但前期的引導治療未達到完全緩解, 那麼進行移植可能是一個好主意.
8. 有關免疫療法的進展？
- 一個在中國已經完成的CART產品，目前正在美國進行試驗, 所謂的快速CART. 它的製造速度比目前美國FDA核准的CART產品快很多. 它可以辨識BCMA 及CD19. 它只是一個針對只有20位新診斷出的骨髓瘤患者的小試驗. 反應率是100%, 但是追蹤期仍相對的短. 嚴格完全反應率95%. 這聽起來可能比使用兆科加萬科的四合一療法要好, 但是我們仍然需要知道反應的持久性, 以及確認後復發後, 會有什麼有效的治療方法, 我們不需急於提前進行這些CART試驗. 但是值得盡早考慮這個療法.
- 在MD Anderson, Dr. Orlowski 剛剛啟動了一項使用BCMA雙特異性抗體藥物的試驗, 這是linvoseltamab, 來自Regeneron 公司, 目前正在接受新診斷的有癥狀骨髓瘤的患者的所謂窗口試驗階段. 患者不是使用四合一療法, 而是先進行BCMA雙特異性抗體藥物的治療.
如果在兩個療程后, 患者有很好的反應, 則會繼續接受雙特異性抗體藥物治療. 如果患者沒有得到很好的反應, 那麼會切換到標準療法. 祈求好運, 能有好的結果.
9. 提早使用免疫療法會比較好嗎？
- 患者的免疫系統在初期是更健康的, 一些CAR-T數據顯示, 例如, 把ide-cel(Abecma)或cilta-cel(Carvykti), 用於早期復發會比用於晚期復發的治療效果有所改善. 在新診斷的患者中, 尚未接受一系列的治療, 例如未使類固醇, 輻射, 其他可能影響 T 細胞健康的藥物前, 患者的 T 細胞耗竭和 T 細胞損傷較小.
10. 維護治療的用藥及時間
- 對於標準風險疾病患者, 無論是前導性治療后, 還是移植后, 目前的標準是使用瑞復美單一藥物. 對於高風險患者, 使用的方法是將瑞復美加上蛋白酶體抑製劑(如萬科或凱博斯）.
未來的趨勢是使用瑞復美加上兆科做為維護治療. - 希望未來能將一些免疫療法納入前期(前導性)治療中, 來降低骨髓瘤, 而可以不需要給予維護治療. 希望患者能能夠進入所謂的免治療時期, 並且能夠通過血液檢測MRD, 來監控疾病的進展. 如果MRD從陰性轉為陽性, 那麼這時再考慮進行維護治療.
11. 如何針對個人優化一開始的治療？
- 四合一可能是最好的方法.
- 大約有15%的患者有染色體t(11;14) 易位. 這些患者的骨髓瘤更依賴於 BCL-2 的表達.
Venetoclax (唯可來)是值得考慮的藥物. 來自澳大利亞的 Hang Quach 提出在復發情況下,另一種BCL-2 抑製劑 sonrotoclax, 它的2 期試驗中, 具有良好的總體反應率. - 最近的CANOVA研究使用Venetoclax治療復發難治性疾病的試驗, 有一些正面的結果, 但仍不足以讓FDA批准.
- 還有, Gareth Morgan的小組正在研究, 針對RAS突變骨髓瘤的胞飲作用(pinocytosis)的策略. 幾乎是50%的患者具有某種 RAS 突變, 會對蛋白酶體抑製劑(如萬科,凱博斯)反應較差.
目前一些這方面的藥物正在開發中, 希望很快進入臨床試驗. 越早使用它們越好. 我們可能使每個患者用四合一藥物組合作為骨幹, 然後針對患者自身骨髓瘤的分子特徵, 添加第五種藥物. - 針對個人治療的優化, 每個患者需要有一個骨髓瘤專家在治療的團隊中.
12. 骨髓瘤的早期及後期復發的治療
- 在會議中, 有來自II期CAR T 2試驗的最新數據報告. 有兩個不同的世代研究(cohort study)正進行中, 一個世代研究之前有一到三線治療 (後期復發), 另一個是接受一線治療后的早期復發患者. 每個研究中的患者人數只有20人左右. 追蹤24個月的患者的總生存率為75%至84%, 總體緩解率為95%至100%, 這表明, 能早期使用CAR-T細胞治療可能會給您帶來更好的結果. 我們期待看到有更大的以及正面的研究結果.
- 早點使用CART, 可能會比以後使用它有更長的免治療期. 若ide-cel (Abecma)和cilta-cel (Carvykti) 都可獲得批准用於早期的治療, 會是件好事, 我們認為今年晚些時候, 有可能在今年下半年而不是上半年, 因此這將使早期患者在CAR-T細胞療法中打響第一槍.
(譯者註: 04/05/2024, FDA 已核准J&J and Legend 公司的cilta-cel 使用於一線以後的患者.
04/11/2024; FDA 已核准BMS & 2seventy 公司的 Abecma 使用於二線以後的患者.) - 早點做CAR-T, T細胞比較健康. 如果患者是在具有侵襲性的後期, 加上需要等待T細胞的改造及製造, 加上如果骨髓瘤進展很快, 患者必須接受所謂的橋接治療. 若早點治療, 骨髓瘤沒有那麼具侵襲性, 患者可以獲得一段免治療時期, 無需橋接治療.
- 有染色體t(11;14) 易位的患者都知道瑞復美及鉑美特(蛋白酶體抑制劑, 免疫調節藥物). 有兩種同類別的新藥, iberdomide 以及 mezigdomide, 它們可結合cereblon作為標靶蛋白, 它們可能比瑞富美及鉑美特有效.
- 對於那些剛接受過幹細胞移植或今年晚些時候可能接受移植的人, 目前有一項國際研究, 在對瑞復美與 iberdomide進行比較. 另外, SWOG有一個研究, 將瑞復美與瑞復美結合兆科進行比較.
- Mezigdomide是另一種用於復發的藥物, 它屬所謂的 CELMoD 或cereblon調節劑. Paul Richardson 研究了mezigdomide結合兆科或結合elotuzumab. 結合elotuzumab 組合的反應率不是那麼高, 但mezigdomide結合兆科的數據相當不錯, 一些世代研究的反應率在
70% 到 80% 之間, 所以是一個非常有效的的組合.
13. T 細胞耗竭的問題及處理
- mezigdomide似乎可以啟動T細胞. 一些免疫療法, 包括雙特異性藥物和CAR-T細胞, 都可能導致T細胞耗盡. 假設您正在服用雙抗的teclistamab (BCMA & CD3), 仍有骨髓瘤進展, 不是因為突變或BCMA失去表達性, 而是因為您的T細胞已經耗盡, 如果再引入另一個雙抗藥物, 它也是將依賴於T細胞健康 (但可能您的T細胞已經不健康或耗盡了), 所以可能不是好的療法. 但是, 通過添加免疫調節藥物或會啟動T細胞的CELMoD ( mezigdomide), 有可能可以重新啟動T細胞, 而獲得反應.
- ASH會議上公佈了teclistamab (BCMA & CD3) 結合鉑美特, talquetamab (BCMA & GPRC5D) , 以及結合鉑美特的數據, 總體緩解率在80%以上. 如果您未來有T細胞耗盡的問題, 這些都可能用於治療.
14. 三特異性抗體藥物及其他靶點及藥物
- 有一種新藥, 是所謂的三特異性抗體藥物可以與三種蛋白質結合. 如Jessen 化合物是結合 BCMA, GPRC5D, 和CD3. 與雙抗藥物比較, 它不用那麼擔心若患者有一個蛋白質表達沒那麼明顯.
- 另一種藥物是之前被下架的belantamab mafodotin有可能捲土重來, 它是一種BCMA抗體藥物偶聯物. 在DREAMM-7研究中, 雖然尚未公佈數據, 但其中belantamab結合萬科與達美松的疾病無惡化存活期和整體存活期, 優於萬科結合達美松. belantamab是另一種不依賴 T 細胞活性的藥物. 它結合鉑美特與達美松的數據, 反應率為85%. 如果患者已經在使用雙抗藥物並開始惡化, 可能 T 細胞已經耗盡, 那麼使用 belantamab 是一個合理的下一步, 但這仍然需要進一步的證明.
- 中國快速 CAR-T, 它是一種雙靶點 BCMA 和 CD19 方法. 也有一些人正在研究BCMA和GPRC5D雙靶點.
- 許多研究小組發現CD70的表達水準很高, 特別是對有染色體t(4; 14) 易位, 高風險性的骨髓瘤. 在MD安德森的臨床試驗有一個CD70 NK或自然殺手細胞的CAR. 如果有染色體 t(4;14)易位的患者, 值得考慮這個臨床試驗.
15. 如何決定下一線治療藥物
- 使用下一線藥物時, 需考慮疾病因素和患者因素, 如: 疾病的生物學特性, 惡化速度, 是標準或高風險疾病, 患者以前接受過哪些治療, 患者對藥物的耐受力, 疾病對哪些治療方法產生了耐藥性?
- 希望一些正在開發的檢測方法, 可以協助找出適當的治療順序. 如測量T細胞的健康, 以及一些靶標的表達水準, 包括BCMA, GPRC5D, CD70. 例如ASH的一篇摘要表明, 有1q增益或擴增的患者, CD38表達水準會降低, 可能導致像isatuximab或daratumumab藥物不太有效. 然而細胞株, 甚至從患者身上採集的樣本, 都不如以患者自己作為研究模型(臨床試驗)
那麼好.
16. 患者可以做些什麼來改善 T 細健康
- 最近研究顯示CD8 T細胞擴增和健康, 為CAR-T療法成功的一個重要決定因素.
- 目前, 尚未有關於如何從身體活動和飲食, 有效地提高 T 細胞健康的良好資訊.
- 通過鉑美特和mezigdomide等的組合, 是可以改善 T 細胞健康的實際藥物療法.
- 塞利尼索(Selinexor) 有可能改善T細胞的健康.
- 盡量避免使用皮質類固醇, 烷化劑(alkylating agents), 特別是服用過苯達莫司汀 (bendamustine), 或最近服用過威克瘤 (melphalan) 的患者很難收集到好的T細胞.
- Rahul Banerjee 分析了新診斷骨髓瘤患者的SWOG臨床試驗數據, 發現在初始治療期間, 減少達美松(皮質類固醇) 劑量的患者與沒有減少劑量的患者相比, 結果沒有差異. 所以不需要擔心減少用量會減少達美松的益處.
17. 新的測試方法
- 有更多的訊息顯示, 循環骨髓瘤細胞的檢測(circulating myeloma cell assays), 在預測治療結果和預測生物學方面有它的的價值. 血液中有更多的骨髓瘤細胞的患者比骨髓瘤細胞較少的患者預後更差.
- 現在測序檢測技術(sequencing techniques)變得很好, 可以進行測序並尋找突變.
- 使用質譜儀或光譜儀的測定能夠尋找血液中的骨髓瘤衍生蛋白質. 現在一些(血液)檢測已能達到如同一些骨髓檢測的靈敏度. 用這些的方法, 可以查看疾病的生物學特性, 以及測試MRD, 而不必進行骨髓檢測. 血液檢查的便利性, 將能使我們更頻繁地檢查生物學和疾病負擔, 能更好地監測骨髓瘤. 希望這些新的檢測方法能很快取代骨髓檢測, 讓我們能即時獲得更準確, 更好的資訊, 做出快速的反應.
18. 其他的臨床試驗
- HDP-101是一種BCMA抗體藥物偶聯物, 在實驗室模型中顯示, 它對(染色體)有17p缺失的骨髓瘤患者比對標準骨髓瘤患者更有效, 17p缺失是一個高風險特徵.
- 在目前第一階段的試驗中, HDP-101顯示有良好的安全性和效果. 它並沒有顯示如belantamab對眼部的毒性, 如眼睛模糊, 眼睛乾澀, 和視力變化. HDP-101對有(染色體)17p缺失的人, 或復發的難治性骨髓瘤, 是值得注意的.
- 在實驗室中, 我們發現HDP-101比belantamab效果更好. 我們尚未不知道同樣的效果是否真正會發生在病患者身上 (臨床試驗).
- MD安德森癌症中心, Emory(埃默里大學) 骨髓瘤中心, 以及很多其他地方都有有對外開放 (招收參加試驗者). 您可以上網查一下如: clinicaltrials.gov, 及一些或者很好的試驗服務中心, 包括HealthTree.
問與答:
問:
CELMoD會取代 瑞復美(Revlimid) 和 鉑美特(Pomalyst) 作為治療和維護嗎?
答:
- CELMoD尚未獲得 FDA 的批准. 它的一個好處是似乎對IMiD(瑞復美,鉑美特)藥物有過敏性或抗藥性的骨髓瘤患者具有反應.
- 把CELMoD它拿來提早使用，我們還不知道是否有相同的效果. 目前, 我們認為使用原來的藥物順序, 仍然是的最佳選擇, 即是IMiD(瑞復美)先用, 其次才用CELMoD. 但是假使CELMoD有兩倍的效果, 然後假使, 使用過後, 才使用博美特仍然有好的反應, 那麼顛倒用藥順序可能是合理的, 但目前仍然不知道答案.
問:
- 幹細胞移植后, 若對瑞復美的維護治療無效, 您會選擇 DKd (兆科+凱博斯+達美松)還是DPomd (兆科+鉑美特+達美松)?
答:
- 我會根據分子特徵做出決定, 如果有高風險的分子特徵, 我傾向使用DKd, 而如果是標準風險的分子特徵, 我傾向使用DPd.
問:
- 我的分子特徵是1q, 是高風險燜燃型, 我的M蛋白最近是2.6. 目前在了解Dana-Farber醫院的CAR-T試驗. 資訊都非常困惑, 我不想做一個不是最好的臨床試驗. 可以給我一些建議嗎?
答:
- M蛋白或遊離輕鏈隨時間上升的患者比隨著時間的推移而穩定的人有更高的疾病進展風險.
您可以根據這一點, 決定現在要不要參加試驗. - 根據您的疾病的其他分子特徵是什麼, CAR T細胞是在復發難治性環境中最好的療法之一.
它需要收集您的T細胞, 消除您的淋巴細胞, 然後回輸改造過後的T細胞. 一旦您度過了第一個月高風險的細胞激素釋放症候群, 和眼癌神經毒性, 之後, 您將不需要任何治療, 這是人們感覺最好的時候. 所以這真的取決於您的個人喜好. (譯者註: 有可能一段時間後, 疾病會再復發.) - 建議您得到第二甚至第三意見, 將有助於您的決定.
問:
- 我在邁阿密大學找到了一位專家. 一直在進行 瑞復美(Revlimid) 維護治療. 我也從一些受苦的病患那裡聽到了很多. 我真正的痛苦是我的心理健康, 不知道, 我是否能無限期地保持在這個穩定的水準嗎? 我每三個月去看一次醫生, 他們只是微笑, 說一切都很棒. 我最終一定會惡化嗎?
- 我的另一個問題是, 醫生說不適合幹細胞移植. 您沒有提到的是, 骨髓瘤的治療一段時間後, 有導致發展出第二個癌症的風險. 迄今我只接觸到病得很重的人. 我找不到像類似我這樣的病人. 感謝您的回復.
答:
- 做得非常好的人比您能夠接觸到的人要多得多. 邁阿密大學有一個很棒的骨髓瘤中心.
- 就幹細胞移植來源而言, 自體移植仍然是標準療法. 所以您就不必擔心異體移植的移植物對抗宿主疾病(排斥作用).
- 未經治療的骨髓瘤患者得到第二種癌症的風險可能會增加. 使用瑞復美會略微增加得到第二種癌症的風險. 但總體而言, 維護治療的好處仍然遠遠大於風險.
- 我們無法根據個人情況預測您的MM是否會惡化, 如果您是有標準的疾病風險, 您的惡化風險可能會降低, 並且惡化的時間會比高風險患者發生得較晚.
- 您有可能永遠不會惡化. 有10%到20%的患者可以繼續維護治療, 而永遠不會復發. 若可以讓你感覺更好, 建議您可以徵詢第二或第三意見.
問:
我可以服藥 (瑞復美)兩個月, 然後停一個月嗎?
答:
- 這是一個不連續的維護治療. 我可以告訴您, 如果我的病人問我這個問題, 我可能會說, 因為我們沒有很多數據, 我傾向於建議您保持連續的維護治療方式.
主持人:
若還有其他問題, 可以直接聯絡Orlowski博士, rorlowski@mdanderson.org
